Proceso de selección genómica

La selección genómica son una serie de métodos que usan numerosos marcadores de ADN, para predecir los valores genéticos:

El problema con los pseudofenotipos

Se considera que este proceso (de múltiples pasos) es poco eficiente, relativamente complicado y con algunos inconvenientes:

Derivación del ssGBLUP

Conociendo que la matriz $H$ equivale a:

El desarrollo de las ecuaciones que conducen a la matriz $H$ y su posterior uso dentro de las ecuaciones del modelo mixto se explican a continuación.

Partiendo de un modelo GBLUP en el que no se incluyen efectos fijos, $y = Zg + e$, un modelo en el cual se incluyen tanto individuos genotipados como no genotipados puede ser de la forma:

$$\begin{align*} y = Z \begin{bmatrix} g_{1} \\ g_{2} \end{bmatrix} + e, \end{align*}$$

donde $g_{1}$ corresponde a los individuos no genotipados, y $g_{2}$ a los individuos genotipados. Esto es, el vector efectos del marcador en el fenotipo o valores de cría ( $g$ ) es dividido en dos partes, una con los valores de cría de los individuos no genotipados ( $g_{1}$ ) y otra con los valores de cría de los individuos genotipados ( $g_{2}$ ).

Para estimar el parentesco genómico de los individuos no genotipados, sus valores de cría ( $g_{1}$ ) se predicen a partir de los valores de cría de los individuos que si lo están ( $g_{2}$ ), con base en la expresión:

$$\begin{align*} g_{1} = cov(g_{1}, g_{2}) \times \left[ var(g_{2} \right]^{-1} \times g_{2} + e \end{align*}$$

Sabiendo que la matriz de parentesco en base al pedigrí ( $A$ ) puede descomponerse como $\begin{bmatrix} A_{11} & A_{12} \\ A_{21} & A_{22} \end{bmatrix}$, donde $A_{11}$ y $A_{22}$ corresponden, respectivamente, a las matrices de parentesco en base al pedigrí de los individuos no genotipados y genotipados (o bien, la varianza de sus respectivos valores de cría), y $A_{12}$ = $A_{21}$ corresponden a la matriz de parentesco en base al pedigrí entre individuos genotipados y no genotipados (o bien, la covarianza de sus valores de cría), la expresión anterior puede reescribirse de la siguiente forma:

$$\begin{align*} g_{1} = A_{12} A_{22}^{-1} g_{2} + e \end{align*}$$

Luego la expresión anterior en términos de varianza:

$$\begin{align*} var(g_{1}) = var(A_{12} A_{22}^{-1} g_{2}) + var(e) \end{align*}$$

Con un poco de algebra, finalmente la expresión correspondiente a $var(g_{1})$ es:

$$\begin{align*} var(g_{1}) = A_{11} + A_{12} A_{22}^{-1} (G - A_{22}) A_{22}^{-1} A_{21} \end{align*}$$

En relación a la expresión $var(g_{2})$, ésta sería igual a:

$$\begin{align*} var(g_{2}) = G \end{align*}$$

Por último, la expresión $cov(g_{1}, g_{2})$, equivaldría a:

$$\begin{align*} cov(g_{1}, g_{2}) = cov(A_{12} A_{22}^{-1} g_{2} + e, g_{2}) \end{align*}$$

Qué con un poco de algebra, equilvaldría a:

$$\begin{align*} cov(g_{1}, g_{2}) = A_{12} A_{22}^{-1} G \end{align*}$$

Finalmente, la matriz que contiene las relaciones conjuntas de individuos genotipados y no genotipados sería:

Una vez obtenida la matriz H, se obtiene su inversa ( $H^{-1}$ ), y el modelo de selección genómica se puede resolver mediante un modelo lineal mixto:

Respecto a la simulación de fenotipos y genotipos

SeqBreed permite la simulación de cualquier número de rasgos fenotípicos, independientemente de la ploidía. Para cada carácter, se debe especificar la heredabilidad en sentido amplio. Una opción para especificar el número de QTN y sus efectos consiste en especificar esto para cada carácter en un archivo externo. El valor genotípico para el individuo $i$ se define como:

$$\begin{equation} g_{i} = \sum_{j=1}^{nQTN} \gamma_{ij} a_{j} + \sum_{j=1}^{nQTN} \delta_{ij} d_{j} , \end{equation}$$

donde $nQTN$ es el número de QTN, $a_{j}$ es el efecto aditivo del j-ésimo QTN, es decir, la mitad de la diferencia esperada entre genotipos homocigotos, con $\gamma_{ij}$ tomando los valores − 1, 0 y 1 para genotipos homocigotos, heterocigotos y homocigotos alternativos, respectivamente, $d_{j}$ es el efecto de dominancia del j-ésimo QTN, con $\delta_{ij}$ tomando el valor 1 si el genotipo es heterocigoto y 0 en caso contrario.

SeqBreed calcula valores genotípicos para cada individuo y simula fenotipos con base en la expresión $y_{i} = \mu + g_{i} + e_{i}$, donde $\mu$ es es la media (una constante), $g_{i}$ es el genotipo del individuo, y $e$ es el error.

REML y métodos Bayesianos

Para la estimación de los componentes de varianza y la predicción de los valores genéticos utilizando el BLUP (o GBLUP o ssGBLUP) se pueden emplear métodos REML y Bayesianos.

En el REML se obtiene un estimador puntual que representa el valor con probabilidad máxima. En los análisis de este estudio, la estima de heredabilidad (mediante el BLUP) usando REML en los tres pedigríes simulados de forma ancestral sería:

Por otro lado, los métodos Bayesianos usan la Cadena de Markov Monte Carlo (MCMC) y tomar muestras sucesivamente de las distribuciones condicionales de todos los parámetros de un modelo para generar una muestra aleatoria de la distribución posterior marginal, que es el objetivo de la inferencia Bayesiana. En los análisis de este estudio, dicha distribución posterior marginal sería:

Ganancias en precisión

El desequilibrio de ligamiento

Si los SNPs son solo marcadores ubicados fuera de las regiones génicas, la mayoría de las veces, ¿por qué usarlos? Debido a que pueden estar asociados a QTL o genes, hecho que puede explicarse por un evento llamado desequilibrio de ligamiento (LD).

Se pueden usar SNP para deducir el genotipo de los individuos en cada QTL no observado. Al tener paneles SNP densos (por ejemplo, 50.000 SNP), es más probable que el QTL esté en LD con al menos un SNP. Si el QTL A está ligado al SNP B, dependiendo de la fuerza de esta asociación, una vez que se observe el SNP B, implicará que se hereda junto al QTL A. De esta forma, la selección genómica se basa en el LD entre el SNP y el QTL, y aunque no observamos el QTL, se puede observar una asociación indirecta entre el SNP y el QTL:

El término de muestreo Mendeliano

El valor genético de un individuo tiene tres componentes: (i) el valor genético del padre, (ii) el valor genético de la madre y, (iii) el término del muestreo Mendeliano. El valor genético del padre y el valor genético de la madre hacen referencia a que cada individuo recibe la mitad de sus genes de su padre y la otra mitad de su madre. Sin embargo, el padre y la madre no transmiten los mismos genes a su descendecia, sino que esto en un factor de azar, llamado también como término del muestreo Mendeliano. Por tanto, el término del muestreo Mendeliano indica el factor de azar en la distribución de la mitad del material genético de cada progenitor a su descendencia.

La siguiente figura representa las fuentes de información utilizadas (áreas sombreadas) y sus proporciones antes y después de la selección (es decir, la selección reduce la varianza entre familias) cuando se utiliza el BLUP y la predicción del genoma completo (GWP) para predecir el valor genético estimado de un recién nacido sin registro fenotípico. AS es el valor genético del padre, AD es el valor genético de la madre y aj es el término de muestreo mendeliano.

Figura adaptada de Daetwyler, Villanueva, Bijma, and Woolliams(2007).

La información sobre antepasados ​​y parientes colaterales aumenta la precisión al agregar directamente precisión en los dos primeros de estos componentes. La precisión del término de muestreo Mendeliano se puede aumentar utilizando el registro fenotípico de un individuo o la información de la progenie. En la práctica, la mayoría de los esquemas de selección BLUP aumentan la precisión al capturar información adicional sobre los antepasados ​​y los parientes colaterales, porque la información sobre la descendencia a menudo no está disponible en el momento de la selección. Por el contrario, GWP utiliza más el término del muestreo Mendeliano.